寻找青年的声音

@青年先锋丨上海科技大学张璐:困扰科学界60多年的药物机制,我选择去挑战

来源:Original    作者:admin    发布时间:2023-02-22    访问量:132

2022浦江创新论坛-《寻找青年的声音》征集活动历时半年多,最终优选出一批青年先锋。近期,论坛联合上海科技、文汇报共同推出系列专访报道。请跟随我们一起聆听创新的雏凤清音
第十三期:上海科技大学教授—张璐



结核病是一个古老的细菌传染性疾病,

至今仍是细菌病原体的全球头号杀手,

而治疗结核病的一线药物

从发现使用至今有60多年的历史。

WHO推荐的一线药物乙胺丁醇,长期用于治疗敏感结核和耐药结核,但是对这个药物分子的作用机制,和已经产生的临床耐药机制,已经困扰了科学界近60年之久。


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“我们从临床耐药突变的数据和细菌表型出发,聚焦在结核分枝杆菌Emb家族蛋白,开始长达6年的探索之旅。”上海科技大学教授、2022浦江创新论坛“寻找青年的声音”活动的青年先锋张璐向上海科技表示。


张璐创造了多个首次:


首次在分子水平证实了Emb蛋白是乙胺丁醇的药物作用靶点;

首次报道了来源于病原体结核分枝杆菌的膜蛋白复合物三维结构,该成果首次在分子水平解释乙胺丁醇作用的分子机制;

首次阐述了结核分枝杆菌产生乙胺丁醇耐药的分子机制;

在世界上首次报道一线抗结核药物乙胺丁醇与靶点 Emb 蛋白的复合物结构。



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师从我国病原体结构生物学领军人物饶子和院士,张璐长期从事重大传染性疾病病原体致病机制和药物靶标研究,致力于打造从机制研究到药物研究的全链条研发模式,实现开发具有我国自主知识产权的抗结核新药。

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科学界“望其项背”的研究领域




膜蛋白在生命细胞中扮演着多种重要的角色,与分子生物学、医药、农业、生物技术等领域密切相关。针对膜蛋白的结构-功能研究是结构生物学中最活跃的前沿领域之一。

张璐介绍,膜蛋白占据结核杆菌细胞壁合成的半壁江山,但因为膜蛋白研究技术手段上的困难,一度是科学界“望其项背”的研究领域。

经过多年的艰苦探索,张璐课题组已建立了病原体膜蛋白结构和功能研究的体系,为我们逐渐揭开结核杆菌细胞壁靶点膜蛋白这个冰山一角提供了必要的支撑。

自从2020年在上海科技大学免疫化学研究所成立后,张璐课题组继续围绕抗结核药物靶点方向,在全新靶点的结构和功能上也获得了一些突破性进展,获得了一些具有较好抑菌活性的小分子抑制剂,正在与世界范围的合作伙伴共同致力于抗结核新药的开发。

张璐表示,选择上海科技大学作为自己实现科研梦想的地方,与其所处在张江科研核心地域,并且与上海高水平国家设施、研究机构、医疗机构的密切合作是分不开的。

“就拿我们乙胺丁醇作用机制和药物开发这个例子,我们前期的药物靶标研究,从蛋白质的表达纯化、分子互作、质谱学研究,都是在国家蛋白质中心的支持下完成的。结构生物学方面,Emb蛋白的晶体数据收集都是在国家蛋白质中心的同步辐射光源完成的,早期的冷冻电镜研究也得到了蛋白质中心电镜平台的支持。”

到了药物研发阶段,张璐课题组与最具实力的上海药物所、上海有机所开展合作,开展药物小分子的优化改造和化学合成。在药物评价阶段,张璐课题组研发的小分子抑制剂将在复旦大学附属华山医院、同济大学肺科医院等获得重要的细菌水平、细胞水平直至动物水平的数据。

张璐说:“所有这些数据都是临床前必不可少的,这种从基础到临床的链条可以完全在上海这个科研高低完成,不仅提高了研究的效率,更有利于开展紧密的实质性的科研合作,提升我国抗感染药物研发的原始创新活力。”

2020年6月,张璐该成果以超长文形式发表于《Science》,为全世界抗结核细胞壁通路上最为关键的靶点蛋白质提供了系统而全面的结构和功能信息。

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选择最具有挑战性的

膜蛋白药物靶点




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抗结核药物的研发近五十年来进展极为缓慢,单从科学层面来看,传统的药物筛选是不基于靶点的,因此成功率必然不会高。即使是基于靶点的药物研发,所用的靶点也都是比较老的靶点,更容易产生获得性耐药。

张璐介绍,新靶标的发现和确证是药物研发过程中很上游的基础性研究,对于制药公司而言具有很大的投资风险。因此包括靶点验证,靶点结构研究在内的药物早期发现主要依托具有良好背景的高校等科研院所。

“我的课题组在靶向细胞壁合成通路上,

选择了最具有挑战性的膜蛋白药物靶点。”

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从机制研究到药物研究的

全链条研发模式




新靶点发现和新药研发都是很具有挑战性的工作。特别是新药研发上,具有很大的不可预见性,而且越走到下游,距离我的科研背景越远,这是一个挑战。


面对这个挑战,张璐需要更多的与更广泛的合作伙伴一起努力,建立长效的合作机制,探索一条从基础到临床无缝衔接的道路。同时,张璐的课题组也在积极招募具有药物发现和临床经验的工作人员,补充在药物开发下游的科技力量。

张璐面临的另外一个挑战是,越走到药物研发的后面,越需要社会各界的力量投入,绝不仅仅是一个或几个课题组能够解决的。从全世界药物研发的布局上看,除了新冠药物外,其他的抗感染药物,特别是抗慢性感染药物的投入是非常有限的,希望从国家层面能够积极调动社会各界的力量,投入抗结核药物研发上来。


未来,张璐期待找到新靶点、发现新药物,揭示结核杆菌耐药的新机制,解决临床耐药问题。

“我们将会持之以恒的,系统性的围绕这个科学问题做下去,不仅要揭示结核杆菌这个独特细胞壁是如何组装的,更要找到最好的药物去抑制细胞壁组装,最终做成好的抗结核药物,为消灭结核贡献一份力量!”张璐说。


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