本期《平行未来的N次元》邀请的嘉宾是华中大公卫学院王超龙和邬堂春教授团队。在新冠肺炎疫情爆发期间，他们团队曾多次发表相关学术论文，提出新冠病毒传播具有高度传染性和高度隐蔽性的特征，因在Nature发表 “无症状感染者”观点论文而受到关注，并利用模型估计出武汉封城之后采取的所有干预措施有效控制了新冠肺炎的大规模爆发。

下面让我们通过王超龙教授与邬堂春教授的深度解析来复盘新冠肺炎疫情的始终。

武汉从“暂停” 转向 “重启”只用了76天，复盘那些防疫措施的关键时间节点。

武汉因新冠疫情封闭了76天之后“重启”，这场抗击新冠疾病的狙击战是艰苦的，作为受到新冠疫情严重冲击的首个大城市，在没有特效药，没有疫苗的情况下，武汉实施防疫措施的关键时间节点有哪些？这些措施如何影响疫情趋势？是否能给全球防疫提供一些经验？4月10日，华中科技大学同济医学院公共卫生学院联合复旦大学和哈佛大学专家团队，系统性地梳理了武汉的疫情数据。该篇发表在《美国医学会期刊》（JAMA）的研究解答了这些问题。
    这项研究纳入了2019年12月8日至2020年3月8日期间实验室确诊的32583名新冠肺炎患者数据，并按照公共卫生干预措施的关键时间点将此3个月相对地划分为5个阶段（图1）：
    第一阶段 （1月10日之前）：此为新冠疫情暴发早期；针对病例和密切接触者进行隔离，但未有针对性的大范围干预措施；
    第二阶段 （1月10日-1月22日）：春运人流量大幅增加，病毒传播较快。在1月20日宣布人传人和医护人员感染前，实质性的大规模干预措施较少，1月20日之后新冠肺炎纳入传染病直报系统，为乙类传染病按甲类管理，提高突发公共卫生事件应急响应级别；
    第三阶段（1月23日-2月1日）：离汉交通关闭，市内交通管制至完全暂停交通，取消社会聚集活动，在公共场所佩戴口罩，在此期间，雷神山和火神山医院先后开工建设，各大医院迅速想办法改造病房提供更多床位，各医院实验室和一些商业实验室获批迅速开展检测服务显著提高检测能力，全国各地医护人员陆续驰援武汉；
    第四阶段 （2月2日-2月16日）：医疗条件和资源得到大幅改善，雷神山和火神山医院先后投入使用，多个 “方舱医院” 迅速开建并收治患者，全国各地3万多医护人员到汉驰援；根据感染病例的临床情况，分类集中隔离与治疗，提高核酸检测能力。
    第五阶段（2月17日-3月8日）：拉网式大排查和继续强力防控措施。武汉市在2月20日左右日核酸检测量达到了2万例，出院病例不断增多；3月1日第一个方舱医院关闭，至3月10日所有方舱医院完成了历史使命。

图1、3个月间，武汉每日确诊病例数和五个防疫阶段的时间节点。图源：Pan A et al ，JAMA，2020

重症与危重症风险：年龄越大比例越高，男性比例高于女性。

分析结果显示，随着防控措施不断升级和完善，新冠肺炎发病人数和发病率在第三阶段达到峰值之后不断下降，新冠病毒的有效再生数（Rt）在1月24达到3.82的峰值后开始下降，至2月6日开始降低至1.0以下，表明新冠肺炎已经得到了有效控制，至3月份开始进一步降低至0.3以下（图2）。有效再生数是反映病毒传染速率的关键指标，表示某一时间内一个病例平均感染的二代病例个数；该值大于 1，表示可以在人群中持续传播；该值小于 1，则传染病将得到控制，不能持续传播。

图2、五个阶段的Rt值，随着防疫措施的逐步升级，Rt值在第四、五阶段低于1，疫情趋向得到控制。图源：Pan A et al ，JAMA，2020

   另外，随着时间推移，重症和危重症患者比例不断下降，从第一阶段的53.1%降低到第五阶段的10.3%。年龄是重症的主要风险因素：年龄越大风险越高；男性相较于女性的重症和危重症风险也较高（图3）。

保护医护人员是防控体系中的一个关键环节。

此外，该研究也充分表明了保护医护人员的重要性，这是疫情防控体系中的一个关键环节。该项研究结果显示，本地医护人员的发病率高于普通人群，特别是在第二和三阶段，是普通人群的3倍以上。这也反映出医护人员作为高风险工作人员，在新发传染病初期如果防护不足可导致较高的感染风险。在第四和第五阶段，随着医疗资源的大幅改善，全国各地3万多医护人员陆续驰援武汉，武汉本地医护人员的发病率迅速下降，且在第五阶段已和普通人群接近（图3）。

图3、五个阶段中确诊病人的年龄、性别以及医护人员比例分布。图源：Pan A et al ，JAMA，2020

集中隔离是保护易感人群的重要手段。

在易感人群方面，该项研究发现，20岁以下的儿童和青少年感染风险低于其他年龄段，但是，在其他年龄段的发病率随着时间下降时，儿童和青少年的发病率却在上升，特别是小于1岁的婴儿（图3）。这也反映出随着管控措施——特别是居家隔离的要求，家庭内部的感染风险在增加。不过，儿童和青少年的重症比例较低。相对而言，老年人的重症比例较高，需要给予特别的关注。

搭建 “方舱医院” 进行集中隔离正是保护易感人群的重要手段。在第四阶段，武汉自2月3日开始将展览馆、体育馆等大型公用设施改造为“方舱医院”，共提供超过13000个床位，要求对处于不同病情阶段的人员进行集中隔离和治疗。具体隔离方案为：轻症患者入住方舱医院，重症患者进入雷神山、火神山和定点医院，疑似患者、发热病人和密切接触者在酒店、学校宿舍等进行单独隔离。这些措施迅速降低了交叉感染的风险。

同时，对于社区和普通市民，采取封闭小区、禁足在家、集中配送生活物资等方式，进一步降低社区感染风险。

团队表示，由于新冠病毒感染的隐蔽性特征，我们可能很难发现所有的感染者，武汉采取“封城”，有效切断了病毒传播途径，降低了病毒的有效传染力，从而控制住疫情。

数学模型评估再次证实武汉封城之后采取的所有干预措施有效将总感染人数降低了96.0%。

2020年7月16日，华中科技大学同济医学院公共卫生学院王超龙教授和邬堂春教授与哈佛大学公共卫生学院林希虹教授合作（郝兴杰博士、程姗珊副教授、巫德刚博士为共同第一作者）在Nature杂志上发表文章“Reconstruction of the full transmission dynamics of COVID-19 in Wuhan”。该研究基于同一团队在4月份发表的总结武汉市公共卫生干预措施与疫情流行趋势关联性的JAMA论文基础上，进一步通过数学模型评估防控效果，揭示新冠病毒的传播特征，有利于世界各国更有效地制定预防政策和方案，对我国取得抗疫的最终胜利和应对将来潜在的新发传染病具有重要指导意义。

该研究在经典的SEIR模型的基础上，结合已知新冠病毒特征，包括出现症状前就具备传染性、大量感染者由于症状轻微而不易被发现、以及轻症患者传染力相对较弱等，并考虑了人口流动和干预强度在不同阶段的变化，提出了命名为SAPHIRE的动力学模型，对武汉市截至3月8日的疫情流行曲线进行拟合及参数估计。通过模型比较，研究估计1月23日武汉封城之后采取的所有干预措施有效地将截至3月8日的总感染人数降低了96.0%；2月2日后进一步采取的集中隔离“四类人”等系列干预措施则降低了69.6%的感染（图4）。这些结果体现了联防联控效果显著，极大地保护了人民群众的生命健康。据团队两位教授介绍说，如果1月23号不采取封城以及之后的任何干预措施，放任病毒传播，模型预测到3月8号的感染人数将是实际感染人数的25倍。他们的模型没有办法单独评价“封城”这一个措施的效果。

 图4、不同情况下每日发病人数趋势拟合及预测：（a）实际情况拟合；（b）如果没有2月17日之后的大排查等措施的趋势预测；（c）如果没有2月2日之后的集中隔离等措施的趋势预测；（d）完全不干预情况下的趋势预测。

全民戴口罩和社交隔离等综合措施有效遏制新冠病毒的传播力。

模型研究揭示了新冠病毒具有两大特征：高传染性和高隐蔽性。在早期未采取干预措施的情况下，新冠病毒的再生系数R高达3.54，传染力远高于SARS和MERS等已知的冠状病毒。在1月23日实施干预措施之后，R显著下降至1.18，每日发病人数增长放慢；2月2日开始集中隔离后R进一步降低至0.51，发病人数开始逐日下降；通过2月17-19日的社区大排查，进一步减少社区中存在的传染源数目后，R降低至0.28，大大缩短了新增病例清零的时间（图5）。模型估计截至3月8日的新冠感染者中大约有87%（下限为53%）由于无症状或症状不明显而没有被发现确诊，对应的人群感染率约为2.5%。尽管模型中根据文献设定未被确诊感染者的传染力只有确诊病例的一半，但是由于其人数比例高，可能对疫情的早期发展起到重要推动作用。在后期，由于全民戴口罩和社交隔离等综合措施有效切断了传播途径，尽管这些感染者没被确诊隔离，其传播能力也被大大限制，并且通过自愈在数量上逐渐衰减（图5）。最近欧美国家发表的多项血清学调查研究也发现，当地人群中新冠病毒抗体阳性的比例要远远高于已确诊的新冠病人比例，与本研究结果基本一致，均体现了新冠病毒传染的高度隐蔽性。另外，南方医科大学侯凡凡院士团队6月5日发表于Nature Medicine上面的血清学研究结果显示，武汉市医护人员及家属和所住酒店的员工中的抗体阳性率约为3.2-3.8%，但在普通人群中的实际感染率还需要更广泛的血清学研究来确认。

图5、新冠病毒的传播特征。（a）不同阶段的有效再生系数；（b）每日活跃的传染源总人数及其构成。

新冠病毒很狡猾，谨防反弹需持续监控。

新冠病毒的高传染性和高隐蔽性大大增加了疫情防控的难度，也解释了为何病毒能在全球范围内迅速传播。研究进一步通过模型预测，评估在不同条件下解除防控措施导致疫情反弹的可能性（图6）。如果有87%的感染者未被发现并在连续14天零确诊病例之后解除所有防控措施，出现第二波疫情的概率为32%。如果只有53%的感染者未被发现，相应的疫情反弹概率则降至6%。过早地解除防控措施将大大增加疫情二次爆发的可能性。这些结果提示，面对狡猾隐蔽的新冠病毒，我们应该在复工复产恢复经济秩序的同时保持疫情监控，根据疫情变化迅速调整防控措施，谨防二次爆发。这些研究成果对全球疫情防控和各国制定相应的公共卫生政策具备重要参考价值。

图6、不同假设条件下全面放开防控措施对应的疫情反弹风险。

大部分无症状感染者可以通过自身免疫力自愈。

早在3月份，Nature 曾发表了一篇题为 Covert coronavirus infections could be seeding new outbreaks 的文章，指出30%-60% 的新冠感染者无症状或者症状轻微，但他们传播病毒的能力并不低，这些隐性感染者可能会引发新一轮的疫情大暴发。该论文瞬间引发公众关注。

作为论文团队成员邬堂春教授表示：根据我们最保守的估计，至少 59% 的感染者没有经过检测，并可能感染他人。这也许可以解释为什么病毒传播得如此之快。

在此次访谈中，他和王超龙教授进一步披露了大部分轻症和无症状患者是可以通过自身免疫力清除病毒而自愈的。

无症状感染未尝是好事？

针对来自中国重庆医科大学、重庆市万州区疾病预防控制中心、重庆市万州区人民医院和重庆市疾病预防控制中心的一项最新研究，研究人员发现感染SARS-CoV-2（即导致COVID-19的新型冠状病毒）但不表现出症状的人可能对这种病毒的免疫力水平低于那些病情严重的人，由此引发了“无症状感染未尝是好事”的热议，两位教授表示，所谓的免疫力水平低只是体内检测到的抗体水平相对比较低。对于无症状或者轻症患者来说，病毒入侵人体器官可能并不严重，所以没有引起强烈的免疫反应，抗体水平较低是可以理解的。只要病毒可以被人体清除而又不对人体造成大的健康损害就是好事。

病毒变异是自然演化的随机过程。

新冠病毒是否会发生变异同样是社会热议的焦点话题。今年6月，东京出现了变异新冠病毒并引发扩散，之前北京发现的病毒也发生了变异。从疫情发生至今仅几个月的时间，病毒就已经发生了多次变异。这意味着如果人类不能提前预测病毒的变异方向，我们将长期处于被动防御的状态。对此，两位教授在访谈中谈了他们的看法：病毒发生变异是正常的生物学现象，不过大部分变异不会带来生物学性质的改变，只有少部分变异会引起功能变化。生物学家对变异的研究主要集中在少部分引起功能变化的变异上。变异是一个自然演化的随机过程，我们没有办法提前知道变异的方向。

平行未来的N次元介绍

科技改变生活，创新铸就未来。由浦江创新论坛打造的系列访谈节目《平行未来的N次元》，旨在展现科技创新者、青年科学家、行业领域领军人的前沿研究与思想火花。